并且血管定量分析表明最终入组患者肾动脉平均

2019-10-18 作者:健康新闻   |   浏览(121)

10月14日,由国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院主办,南京正大天晴制药有限公司支持的肾动脉狭窄处理专家共识暨托妥®强化降脂治疗粥样硬化性肾动脉狭窄临床循证结果新闻发布会在第二十八届长城国际心脏病学会议新闻中心召开。研究结果表明:粥样硬化性肾动脉狭窄支架术后托妥®强化降脂治疗有更好的肾功能保护作用。

蒋雄京:粥样硬化性肾动脉狭窄的支架术:现状与展望

肾血管病可引起高血压和肾功能不全,在高血压人群中患病率约为1%~3%。经皮腔内肾动脉成形术和肾动脉支架植入术 (Renal Stenting)已广泛用于粥样硬化性肾动脉狭窄的治疗,但有些研究显示,这种方法并不能逆转肾损害。流行病学研究和随机临床试验已证实LDL胆固醇水平下降可使心脑血管事件发生率下降。但在粥样硬化性肾动脉狭窄患者中,强化降脂治疗是否有更好的肾功能保护作用并不清楚。因此,在中国医学科学院阜外医院蒋雄京教授的牵头下,进行了该项研究。作为一项前瞻性随机对照研究,该研究共入组150位患者,主要研究目的是调查粥样硬化性肾动脉狭窄支架术后比较强化降脂与常规降脂对肾功能的影响,次要研究目的是比较其对血压、再狭窄率及不良事件的影响。

粥样硬化性肾血管病(atherosclerosisrenal artery stenosis,ARVD)专指粥样硬化性肾动脉狭窄性疾病, 是引起严重高血压和/或肾功能不全的重要原因之一。其患病率在高血压人群约占1-3%,而在老年高血压人群则达10%左右。近二十年来,随着我国人口的老龄化,动脉粥样硬化已成为肾动脉狭窄的主要病因 。ARVD往往是全身动脉粥样硬化的一部分,在冠心病和外周血管病患者中ARVD的患病率约30%,呈进行性加重,可能进展为缺血性肾病,部分患者因此进入终末期肾病,并且其比例在逐年增加。根据美国1991-1997年肾脏疾病数据库资料,ARVD所致的终末期肾病(ESRD)的发病率从每年新患ESRD病例的1.4%增至2.1%,平均每年递增12.4%,该增长率大于总的ESRD年增长率(5.4%)。ARVD的存在可能是全身动脉粥样硬化严重程度的重要标志。一组来自诊断性冠状动脉造影时并行肾动脉造影的资料提示,ARVD是心血管全因死亡的独立预测因子。有研究发现,缺血性肾病患者支架重建肾动脉血运后如果肾功能改善,则生存率明显提高,提示ARVD与心血管死亡之间可能存在因果关系,因此予以ARVD患者适当的治疗具有十分重要的意义。肾动脉血运重建理论上是治疗肾动脉狭窄的根本措施,由于经皮介入创伤小,适应征广,正成为首选治疗方法。近年来ARVD患者中接受经皮介入治疗的数量迅速增加,已基本取代了外科治疗。
虽然经皮肾动脉成形(percutaneous transluminal renal angioplasty, PTRA)已开始在临床上广泛用于肾血管病的治疗,但其临床疗效仍有很大争议,已有几个随机临床研究表明,对于功能意义不确定的ARVD,肾动脉支架血运重建与药物保守治疗预后无显著差别,但在肾动脉介入数量大指证严格的医学中心临床实践表明,肾动脉支架术安全有效。影响介入治疗效果的一个主要问题是介入指征的把握,也就是如果按照目前随机临床研究上常用的介入入选指征:只强调肾动脉直径狭窄程度(阈值50%-60%),并不确定这样的狭窄是否有导致高血压和或肾功能损害的功能意义,会有相当部分患者对治疗无反应。有研究表明肾动脉供血供氧的能力远远超过了肾脏本身的代谢需求,在犬类动物模型中,只有肾动脉狭窄在75%以上才能引起血压升高,在狭窄80%以上才能引起肾功能的下降。虽然CORAL研究较之前的ASTRAL研究有更严格的入组标准,把联合二种降压药诊室收缩压>155mmHg和/或估测肾小球滤过率<60ml/min/1.72m2作为综合的功能入组标准,但这样的标准与Safian RD等提出的经典的入选标准仍有很大差距,并且血管定量分析表明最终入组患者肾动脉平均狭窄67%,即一半左右的患者肾动脉狭窄并未严重到引起肾血管性高血压、肾功能下降的程度,这些患者接受支架术未从中获益不足为奇。如何选择合理的预测指标,在PTRA术前既经济又准确地鉴别出对经皮介入有良好反应的ARVD患者,减少无效的肾动脉支架术,避免医疗资源的巨大浪费,是今后这一领域要重点研究解决的问题。近年来的研究表明,可能有预测价值的无创指标有:1. 解剖影像方面:CTA或MRA示肾动脉直径狭窄程度;2.临床方面:术前肾功能状况、高血压程度与时间、对ACEI或ARB的反应性、年龄;3.实验室检查:卡托普利肾r相、肾内段动脉阻力指数(resistance index,RI)、尿蛋白。这些指标对预测血运重建后能否改善血压或肾功能有一定的预测价值,但也有其局限性,没有一个单独指标被证明有良好预测价值。这些指标有必要进行深入系统的研究,建立一个能预测肾动脉支架疗效的综合评分体系。
随机临床试验可能存在选择偏倚,如ASTRAL研究在入组病人时,医生要考虑该病人是否适合进行随机分组,即入选患者均为不确定是否可以从中获益。如果患者在未来半年内需要行血运重建治疗,则不能入组。在CORAL研究中,有一部分符合入选标准的患者最终并未纳入研究,其中有210人因为医生意愿被剔除研究,而这些患者可能是医生确信支架术可以为其带来临床获益而直接接受了肾动脉支架治疗。这会把一些最可能从肾动脉支架术中获益的患者排除在外,最终使得支架术在该研究中获益降低。采用意向性分析是随机临床实验的另一需要关注的问题,如ASTRAL研究中,血运重建组中只有83%的患者进行了介入手术,但没有进行支架术的患者最终仍纳入支架组中分析。最终可能影响试验结果,导致支架组获益的比例减少。
一般认为一个医疗中心肾动脉介入治疗的流量达到100例/年,主刀个人手术量50例/年,才具备相对成熟的经验和良好的资质。基于这一基本要求的治疗平台,才有可能避免手术并发症过高对肾动脉介入治疗研究的影响,真实呈现肾动脉介入对预后的影响。最近报告的ASTRAL随机临床研究受到的主要质疑之一是:403例PTRA由58个医学中心花6年时间完成,且支架组只有76%的病例完成支架植入,平均每个中心每年不到1例的肾动脉支架术,显然未达到肾动脉介入的合格资质,尽管该文作者解释术者均有25例以上肾动脉支架术的经验,但操作相关的严重并发症达5.7%,支架后残余狭窄>50%的病例达12%,大大高于HERCULES研究中严重并发症发生率1.5%和没有支架后残余狭窄>50%,因此,可以推测ASTRAL研究中肾动脉支架术的质量和并发症严重影响了结果,其可靠性有限。CORAL研究肾动脉支架术后1个月内心血管终点事件达19%,表明也有类似问题。从中可看出术者的经验不仅会提高手术安全性,还可能会影响到手术的临床效果。
这些大型随机临床试验给我们一些重要的启示,主要推断是:没有功能意义的肾动脉狭窄不需要肾动脉支架。但这几个随机临床试验并不能代表肾动脉支架时代的终结。通过分析随机临床试验和真实世界的临床实践,我们要认识到:首先,ARVD是全身动脉粥样硬化的一部分,肾动脉支架术成功并不意味着动脉粥样硬化进程的终止。降脂治疗、降糖治疗、降压治疗及阿斯匹林等对防止动脉粥样硬化发展有深远的影响,对预防心血管并发症有重大意义,应予高度重视。但单纯药物治疗不能阻止ARVD患者肾功能的恶化。其次,肾动脉支架术的指征需要严格掌握,以避免无效治疗。早在2002年美国介入学会就提出了一个关于肾动脉支血运重建治疗临床试验指南。2014年8月美国心血管造影和介入协会发布了最新的肾动脉支架置入术专家共识:从解剖角度,肾动脉狭窄>70%为重度狭窄,具备介入的解剖指证;当狭窄50%-70%时,系临界狭窄,血流动力学检测有意义时才考虑介入。同时提出了哪些患者可能从肾动脉支架置入中获益(见表1)。这些共识和指南都指出,严格筛选病人是获得介入疗效的保证。最后,肾动脉介入治疗与其它血管领域介入一样,需要经验和合格的资质,以提高手术成功率,减少介入相关并发症,防范介入对肾脏的直接损害。
在临床实践中,没有一种治疗方法适用于所有患者,要强调个体化治疗方案,即针对个体的风险和收益分析选择出最优治疗方案。对于介入治疗的解剖指征和临床指征均符合的患者,肾动脉支架术不失为一种合适的选择。对于合适的病人而言,肾动脉支架术可达到控制血压和改善肾功能的效果,同时可以降低心血管事件和死亡率。通过比较随机临床试验与真实世界的临床实践,我们认为对同时具备解剖狭窄和功能意义狭窄的患者,肾动脉支架术是有价值的,今后研究的重点是建立预测肾动脉支架疗效的综合评分体系,鉴别出适合的患者。我们已于2017年1月1日开始了肾动脉狭窄介入治疗的全国性注册研究,这是一个开放的竞争性入组的研究,预计在5年内入选5000例以上合适病例,欢迎有条件的单位参加。

陆国平教授在会上作了《他汀类药物23年循证的若干问题》的精彩演讲,指出:在二级预防和一级预防获益中,LDL-C降低和CHD风险降低成比例关系,并得出了他汀“早用,更多获益;长期用,更多获益”的结论。其中,托妥™与原研品具有生物等效性、同等疗效,其降脂疗效尤其在强化降脂方面,达标率高于其他类的他汀药物。彭猛博士介绍了《粥样硬化性肾动脉狭窄支架术后比较强化降脂与常规降脂对肾功能的影响》这一研究;结果表明托妥®强化降脂较一般降脂有更好的肾脏保护作用。蒋雄京教授对《肾动脉狭窄处理中国专家共识》进行了详细阐述,尤其是肾动脉狭窄的病理生理、常见病因、解剖/功能评估、治疗以及并发症处理的规范一一进行了详尽的说明。强调:肾动脉狭窄的核心要素是病因、解剖、病理生理诊断。以上三要素综合考虑,才能决定治疗策略。在肾动脉狭窄的治疗中,应基于完善的诊断进行针对性治疗。

《肾动脉狭窄的诊断和处理中国专家共识》由中国医疗保健国际交流促进会血管疾病高血压分会专家共识起草组发布,于2017年9月在《中国循环杂志》第9期发表。肾动脉狭窄病因多样,临床表现缺乏特异性,治疗策略上仍有较大争议。宁田海主任回顾了共识发表的过程,并希望共识的发表能够通过总结国际上已有的研究结果,结合我国的临床实际,规范目前临床上肾动脉狭窄的处理意见,进一步指导临床实践。

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出席专家合影

最后蒋雄京教授对发布会进行了总结,他呼吁临床医生在工作中遵循共识,规范治疗。希望更多的国内制药企业与临床合作开展高水平的应用研究,提升国产药品的循证水平,扩大国际影响,参与国际竞争。期望越来越多有我国临床循证证据的国产药物服务于广大的患者,造福百姓。

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